Nació el 26 de enero de 1958 en Sacramento, California, el tercero de cuatro hijos de Manuel Becerra, un trabajador de la construcción y de carreteras que creció en Tijuana, y de Maria Teresa Becerra, una empleada y secretaria que creció en Guadalajara, y fue el primero de su familia en obtener un título universitario de cuatro años. Se graduó de la preparatoria C.K. McClatchy, obtuvo una licenciatura en economía en Stanford en 1980 y un doctorado en derecho en la Facultad de Derecho de Stanford en 1984, y está casado con la doctora Carolina Reyes, una ginecóloga obstetra formada en Stanford y en la Facultad de Medicina de Harvard, con quien tiene tres hijas, Clarisa, Olivia y Natalia.
Empezó su carrera pública como Fiscal General Adjunto de California bajo el Fiscal General John Van de Kamp de 1987 a 1990, y fue elegido a la Asamblea Estatal de California por el Distrito 59 en 1990, donde sirvió un solo periodo de 1991 a 1992. En 1992 ganó un escaño en la Cámara de Representantes de Estados Unidos, donde luego sirvió 24 años a lo largo de 12 periodos consecutivos de 1993 a 2017, representando los distritos CA-30, CA-31 y CA-34 de Los Ángeles, y en 1997 se incorporó al poderoso Comité de Medios y Arbitrios, y se convirtió en el primer latino en formar parte de él. Fue Vicepresidente del Caucus Demócrata de la Cámara de 2009 a 2013 y luego Presidente de 2013 a 2017, y se convirtió en el segundo hispanoamericano en dirigir el caucus.
En enero de 2017, el gobernador Jerry Brown lo nombró para ocupar el puesto de Fiscal General de California cuando Kamala Harris fue elegida al Senado de Estados Unidos, y luego fue elegido para un periodo completo en noviembre de 2018. Como Fiscal General, su oficina presentó 122 demandas contra la primera administración de Trump a lo largo de cuatro años, incluidas nueve demandas el 19 de enero de 2021, que fue el último día de Trump en el cargo, y defendió el AB 5, la ley de clasificación de los trabajadores de plataformas, contra las impugnaciones de la industria antes de dejar el cargo en marzo de 2021.
El 18 de marzo de 2021, el Senado de Estados Unidos lo confirmó como Secretario de Salud y Servicios Humanos por una votación de 50 contra 49, con Susan Collins de Maine como la única republicana en votar a favor, y asumió el cargo el 19 de marzo de 2021 y sirvió hasta el 20 de enero de 2025, y se convirtió en el primer secretario latino del HHS y en el secretario número 25 en total. Mientras estuvo ahí dirigió la implementación de la autoridad de negociación de los precios de los medicamentos de la Ley de Reducción de la Inflación, y anunció su candidatura a gobernador el 2 de abril de 2025, y planteó su candidatura como una lucha para recuperar un Sueño de California que, según él, "se está desvaneciendo".
